Преди пет години Карл Джонсън избяга от натиска на живота в Лос Сантос, Сан Андреас... град, който се разкъсва от проблеми с банди, наркотици и корупция. Където филмови звезди и милионери правят всичко възможно, за да избегнат дилърите и гангстерите.

Сега е началото на 90-те. Карл трябва да се прибере. Майка му е убита, семейството му се е разпаднало, а приятелите му от детството вървят към катастрофа.

При завръщането му в квартала няколко корумпирани ченгета го обвиняват в убийство. CJ е принуден на пътуване, което го отвежда през целия щат Сан Андреас, за да спаси семейството си и да поеме контрола над улиците.